Цитата:
Сообщение от nasha83
Уважаемые доктора, что вы назначаете в прогрессирующую стадию псориаза,когда появляются все новые и новые элементы, свежие милиарные папулы.В ЕВМ кроме наружной терапии и системных цитостатиков с антицитокиновыми препаратами нет....
|
Хочу поделиться своими размышлениями относительно существующих и перспективных методов лечения псориаза. Давно сделал для себя вывод, что в прогрессирующей стадии псориаза практически невозможно контролировать течение заболевания только применением наружных средств. С помощью наружных средств можно только способствовать ускорению разрешения высыпаний в стадии ремиссии (и возможно в некоторых случаях стационарной стадии этого дерматоза). Еще в начале 90-х годов пришел к описанной ниже гипотезе псориаза, которая в последнее время находит все больше подтверждений. Эта гипотеза возникла из анализа феномена т.н. изоморфной реакции раздражения (ИРР, феномена Кёбнера).
В последнее время доказано, что псориаз связан с повышенной выработкой в организме некоторых веществ, обладающих свойствами цитокинов (назовем их условно цитокинами псориаза, ЦП). В настоящее время наиболее вероятно, что эти цитокины псориаза вырабатываются клетками иммунной системы, а наиболее вероятными кандидатами на роль цтокинов псориаза являются такие цитокины (из семейства IL-10), как интерлейкин IL-12 и интерлейкин IL-23.
Гипотеза этиологии и патогенеза псориаза.
Наиболее вероятно, что под влиянием персистирующих вирусных инфекций из группы вирусов герпеса, у генетически предрасположенных лиц происходит стимуляция гиперпродукции цитокинов семейства IL-10, и в том числе не установленного цитокина - ЦП, которым предположительно может являться IL-12 и IL-23.
Как одно из возможных объяснений начала заболевания, предполагаю, что ряд других причин, таких как стрессы, переохлаждения, могут вызывать косвенно активацию персистирующих вирусных инфекций, в том числе, например, за счет выброса глюкокортикоидных гормонов, оказывающих в повышенных количествах иммуносупрессивное действие (и возможно оказывающих непосредственное влияние на выработку цитокинов). Часто описываемые случаи начала заболевания псориазом после острых респираторных заболеваний, тонзиллитов, ангин, можно также связать с персистирующими инфекциями вирусов из группы герпеса. Так, например, вирус герпеса человека типа 4 (вирус Эпштейна-Барр (EBV)), может вызывать более или менее выраженный инфекционный мононуклеоз, который в свою очередь может сопровождаться более или менее выраженными симптомами острого респираторного заболевания, тонзиллита, ангины (иногда некротической). С обострениями персистирующих вирусных инфекций можно связать сезонные обострения псориаза.
С другой стороны можно предположить, что некоторые острые и обострения хронических бактериальных и вирусных инфекций, а также не установленные причины, могут непосредственно вызывать активацию некоторых звеньев иммунной системы, и в том числе возможно связанную с этим гиперпродукцию цитокинов псориаза.
В ответ на персистирующие вирусные инфекции, одновременно с активацией гиперпродукции других цитокинов семейства IL-10, у генетически предрасположенных лиц, может происходить активация гиперпродукции IL-12 и IL-23, которым, как предполагают, принадлежит ведущая роль в возникновении высыпаний псориаза.
Обзор некоторых существующих способов лечения:
1.
Способы направленные на патологическую дифференцировку кератиноцитов.
Все эти способы лечения направлены только на конечное звено патологического процесса, и часто, что наблюдается в прогрессирующей стадии псориаза (а также и в некоторых случаях стационарной стадии), не могут противостоять мощи действия цитокинов псориаза (ЦП).
Если рассматривать кератиноциты псориатических высыпаний, то с одной стороны (со стороны организма) на высыпания оказывают мощное действие цитокины псориаза (ЦП). С другой стороны применяемые местно препараты, подавляющие патологическую дифференцировку кератиноцитов при псориазе, такие как глюкокортикоидные гормоны, ретиноиды, витамин Д3, салициловая кислота, деготь, антралин и т.п.), а также физические воздействия (УФ излучение, ПУВА). Все эти способы мало эффективны в лечении псориаза, а прогрессирующей стадии практически не эффективны. Большинство из них оказывают при длительном применении отрицательное влияние на кожу.
2.
Способы направленные на уменьшение выработки цитокинов псориаза.
Из существующих способов лечения, в некоторой степени не селективно подавляют выработку ЦП метотрексат, и возможно циклоспорин. По поводу системных глюкокортикоидных гормонов имеются несколько противоречивые сообщения, и мало информации. Системные глюкокортикоидные гормоны, тоже, вероятнее всего, могут подавлять выработку ЦП. С другой стороны, описаны случаи обострения заболевания, что можно предположительно связать с вызываемыми применением глюкокортикоидов обострениями персистирующих вирусных инфекций. Однако все эти препараты имеют ряд побочных действий и ограничений.
Значительно более перспективным было бы селективное воздействие на механизмы патогенеза псориаза. Теоретически возможны мероприятия направленные на:
1. подавление выработки ЦП;
2. направленные на их удаление из организма или инактивацию в организме;
3. направленные на блокировку рецепторов к ЦП на кератиноцитах.
Вариантом реализации мероприятий направленных на инактивацию ЦП в организме является недавно разработанный и одобренный FDA (для лечения в США) препарат
Стелара (Stelara, (устекинумаб, ustekinumab)) – который представляет собой рекомбинантные моноклональные антитела человека к интерлейкинам IL-12 и IL-23.
Препарат Stelara обеспечивает значительное улучшение тяжести заболевания у пациентов с вульгарным (чешуйчатым) псориазом средней степени тяжести и тяжелой формы. Препарат одобрен также в ряде других стран. Относят его к классу иммунодепрессантов.
Вот что пишут об этом препарате:
Механизм действия. Устекинумаб представляет собой полностью человеческие моноклональные антитела класса IgG1k с молекулярным весом около 148600 дальтон, продуцируемые рекомбинантной клеточной линией и проходящие многоступенчатую очистку. Устекинумаб обладает высоким сродством и специфичностью к р40 субъединице ИЛ человека — ИЛ-12 и ИЛ-23. Препарат блокирует биологическую активность ИЛ-12 и ИЛ-23, предотвращая их связывание с рецептором ИЛ-12R-β1, экспрессируемым на поверхности иммунных клеток. Устекинумаб не может связываться с ИЛ-12 и ИЛ-23, уже связанными с рецептором ИЛ-12R-β1. Поэтому препарат вряд ли будет воздействовать на комплемент- или антителозависимую цитотоксичность клеток, несущих эти рецепторы.
ИЛ-12 и ИЛ-23 являются гетеродимерными цитокинами, которые секретируются активированными антиген-презентирующими клетками, в частности, макрофагами и дендритными клетками. Участвуют в иммунных реакциях, способствуя активации NK-клеток (естественные киллеры) и дифференциации и активации CD4+-Т-клеток. Однако при заболеваниях, связанных с нарушением функций иммунной системы (таких как псориаз), может наблюдаться нарушение регуляции выработки ИЛ-12 и ИЛ-23. Устекинумаб блокирует воздействие ИЛ-12 и ИЛ-23 на активацию иммунных клеток, в частности вызываемую этими цитокинами внутриклеточную передачу сигнала и секрецию цитокинов. Таким образом, считается, что устекинумаб прерывает каскад реакций передачи сигнала и секреции цитокинов, которые играют ключевую роль в развитии псориаза.
Применение препарата Cтелара приводит к значительному ослаблению гистологических проявлений псориаза, включая гиперплазию и пролиферацию клеток эпидермиса. Эти данные согласуются с клинической эффективностью. Устекинумаб не оказывает существенного влияния на соотношение циркулирующих в крови иммунных клеток, включая клетки памяти и неактивированные Т-клетки, а также на концентрацию цитокинов в крови.
Анализ мРНК (матричной РНК), выделенной из биопсийных образцов кожных очагов псориаза исходно и через 2 недели лечения, показал, что применение препарата Cтелара приводило к снижению экспрессии генов, кодирующих его молекулярные мишени — ИЛ-12 и ИЛ-23, а также генов, кодирующих воспалительные цитокины и хемокины — моноцитарный хемотаксический фактор (МСР)-1, фактор некроза опухоли (TNF)-альфа, интерферон-гамма — индуцибельный белок (IP)-10 и ИЛ-8. Эти данные согласуются со значительным клиническим эффектом лечения.
Клинический эффект (улучшение по шкале оценки площади и тяжести псориаза PASI — индекс площади и тяжести псориаза), по-видимому, зависит от концентрации устекинумаба в плазме крови. У больных с лучшим результатом по шкале PASI среднее значение концентрации устекинумаба в плазме крови было выше, чем у больных с меньшим клиническим эффектом. В целом, доля больных, у которых улучшение по шкале PASI достигало 75%, увеличивалась по мере повышения концентрации устекинумаба в плазме крови.
Рекомендованная доза — 45 мг. Вторую инъекцию делают 4 недели спустя после первого применения, затем каждые 12 недель.
К сожалению, в связи с иммунодепрессивным действием на организм, у этого препарата имеются противопоказания.
И в завершение сообщения - ложка дёгтя. Как обычно бывает в последне время - препарат будет очень дорогим, потому, что фармацевтическая фирма разработчик постарается заработать на этом, используя монополию на рынке. Пишут, что средняя оптовая цена (AWP) за флакон 45 mg/0.5 mL Stelara составит $5595.60.