Просмотр полной версии : Drotrecogin Alfa: реальный риск превышает пользу?

В мартовском номере Intensive Care Medicine опубликованы результаты двух постмаркетинговых обсервационных исследований [1, 2], в которых частота развития геморрагических осложнений при использовании активированного протеина С (АПС) была существенно выше (около 10%), чем в предыдущих рандомизированных исследованиях (2.4% в PROWESS ([Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]) и ADDRESS ([Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи])).
Эффективность АПС была показана только в единственном раннем исследовании PROWESS (и только у подгруппы наиболее тяжелых пациентов с APACHE II ≥ 25, которая, кстати, не проводилась проспективно), но это не было подтверждено в более поздних исследованиях (ADDRESS и RESOLVE у детей).
Учитывая это, авторы редакционного комментария заключают, что необходимы дальнейшие рандомизированные контролируемые исследования, чтобы показать, возможно ли выявить тех пациентов, которым помогает АПС, и насколько эта польза велика, чтобы оправдать использование АПС в клинической практике, где риск кровотечений существенен [3].

1. Kanji S, Perreault MM, Chant C, Williamson D, Burry L. Evaluating the use of Drotrecogin alfa (activated) in adult severe sepsis: a Canadian multicenter observational study. Intensive Care Med. 2007 Mar;33(3):517-23.
2. Bertolini G, Rossi C, Anghileri A, Livigni S, Addis A, Poole D. Use of Drotrecogin alfa (activated) in Italian intensive care units: the results of a nationwide survey. Intensive Care Med. 2007 Mar;33(3):426-34.
3. Eichacker PQ, Natanson C. Increasing evidence that the risks of rhAPC may outweigh its benefits. Intensive Care Med. 2007 Mar;33(3):396-9.

Несколько картинок из редакторского коментанрия:
Incidence (percentage of patients) during rhAPC infusion of serious hemorrhage (top panel), a drug related fatal event (middle panel), or termination of treatment due to a drug-related adverse event (lower panel).

Effect of rhAPC on the relative risk of death in three controlled trials.
Adult patients in the PROWESS and ADDRESS were stratified based on whether their admission APACHE-II scores were greater or less than 25

The mortality rate in patients treated with rhAPC, stratified by number of organs injured in the PROWESS trial, VHA/UHC survey, and Canadian survey. Despite similar numbers of injured organs, mortality rates were greater in patients treated with rhAPC in both clinical surveys compared with the PROWESS trial. Similar data was not available for analysis from the other controlled trials and clinical surveys.

Our understanding of the relative size of the beneficial and adverse effects of rhAPC.
This is based on accumulating evidence from controlled trials and clinical surveys starting in 2001 following completion of the PROWESS trial and licensing of rhAPC for clinical use. Since the original beneficial effects of rhAPC have not been confirmed in subsequent trials, but the incidence of bleeding has persisted in trials and increased in clinical use, it is unclear presently whether the benefit of this agent outweighs its risks.

Закономерный итог, когда предшествующие исследования проводились со смещенной выборкой.
Вспоминаю 2001-2002 годы, когда еще активно функционировала e-mail рассылка CCU - многие сетовали на некорректный набор пациентов. Напомню, что исследование по АПС было прекращено досрочно, по достижению необходимого уровня значимости, и как результат - подавляющая часть пациентов оказалась "уросептиками" (пожилые с формально высокими APACHE и органными поражениями) из штатов. Что же, постмаркетинговые триалы выправляют ситуацию.

Закономерный итог, когда предшествующие исследования проводились со смещенной выборкой.Где-то раньше читал, что на PROWESS грешили из-за сомнений при "ослеплении" - дротекоджин вспенивается при растворении в 0.9% физ.растворе... Поэтому, пациентов do not resuscitate вели до последнего, зная, что они получают АПС... :rolleyes:

Совершенно верно, и это тоже. Несколько крупных центров быстро набрали больше планируемого пациентов, что привело к изменению выборки. Было бы смешно упрекать Lilly, что фирма сэкономила десяток миллионов.